Montepulciano è un composto di Monte e Policiano, Polciano o Pulciano, dall'etrusco purth che significa comandante, generale, condottiero, dittatore, magistrato. Da questo termine deriva anche il nome Porsenna, che non era il vero nome del famoso lucumone di Chiusi, ma lo divenne per antonomasia. Da purth (si pronuncia Purz) dunque purthna (il luogo di Porsenna) a purz, poi secondo il Pauli, purzna, pulitina e pulitiana. Dal nome latino di persona Publicius con l'aggiunta del suffisso -anus, che indica appartenenza, non può derivare politiana, perché da publicius non viene pullicianus, pubblicianus.
Il centro abitato ha caratteristiche di borgo medievale a forma di "S" ed è racchiuso entro tre cerchia di mura, costruite tutte verso il XIV secolo. Di origine etrusca e fondata, secondo la leggenda da Porsenna, Lucumone di Chiusi; alcuni documenti e reperti rinvenuti in Fortezza, ne fanno risalire l'esistenza già al IV-III secolo a.C. In epoca romana fu sede di un esercito posto a difesa delle strade consolari. Fu evangelizzata da San Donato, vescovo di Arezzo nel IV secolo. Nel luogo dell'attuale Chiesa della Madonna di San Biagio, esisteva la Sancta Mater Ecclesia in Castello Pulliciano, così in un documento del 715 in epoca longobarda conobbe il suo primo sviluppo; infatti in alcuni atti notarili dell'Archivio dell'Abbazia del SS. Salvatore sull'Amiata, si trovano documenti tra i quali uno dell'806 ed i testimoni, tutti di Montepulciano, erano preti, chierici, un medico e un orafo, segno di un elevato livello civile e culturale.
Nel XII secolo la Repubblica di Siena volendo sottomettere Montepulciano, libera e ricca, dette inizio ad una serie di guerre, che i Poliziani affrontarono con l'aiuto di Perugia e di Orvieto, ma più assiduamente e con esiti alterni, con l'appoggio di Firenze. All'inizio del XIII secolo la vitalità della città, promossa dall'intrapendenza della borghesia mercantile, manifatturiera e agricola, prese ad attirare le mire di Firenze e Siena. Il Trecento fu segnato da forti contese per il potere tra le famiglie maggiori; una relativa stabilità si ebbe sotto la Famiglia Del Pecora che, divisi al loro interno nell'appoggiare Firenze, Siena o Perugia, divennero Signori di Valiano e tiranni di Montepulciano.
Nel 1390 Montepulciano si alleò stabilmente con Firenze, cui premeva disporre di un caposaldo strategico a sud di Siena. Dagli inizi del Quattrocento a metà del Cinquecento, Montepulciano ebbe il proprio periodo aureo, scandito da stabilità politica, prestigio culturale, fioritura artistica. Il XV secolo fu l'epoca dell'umanista Bartolomeo Aragazzi, segretario apostolico di Papa Martino V e del poeta Angelo Poliziano. Un eccezionale fervore edilizio contrassegnò il XVI secolo: architetti quali Antonio da Sangallo il Vecchio, Jacopo Barozzi detto Vignola, Baldassarre Peruzzi, Ippolito Scalza eressero sontuose dimore patrizie, splendide chiese e diversi punti del centro urbano furono abbelliti. In questo periodo visse il cardinale Marcello Cervini, che sedette sul soglio pontificio per soli 28 giorni con il nome di Marcello II.
Nel 1511, i Poliziani, conclusa la definitiva pace con i Fiorentini, incisero sulla porta e sull'architrave della sala del consiglio la seguente iscrizione: Recuperatio Libertatis, A.D. 1511. Dal 1559, con la sottomissione di Siena al principato mediceo, Montepulciano perse parte della rilevanza strategica e politica passata, ma mantenne il prestigio. Si stabilirono a Montepulciano storiche famiglie poliziane dei Nobili, Tarugi, Contucci, Bellarmino, Ricci, Cervini, Benci, Cini, Cocconi e numerose altre, che dettero grandi uomini alla Chiesa, alle lettere, alle arti e alle armi: un sommo pontefice, numerosi cardinali, molte decine di vescovi, prelati insigni in grande numero ed una grande quantità di uomini che furono eccellenti in molte discipline. Uno dei suoi figli più affezionati, il cardinale Giovanni Ricci, nel 1561, ottenne da Papa Pio IV, con il consenso del Granduca, che Montepulciano fosse decorata della sede episcopale e del titolo della città. Montepulciano ottenne così l'elevazione a sede episcopale e si eseguì la successiva demolizione dell'antica pieve per costruire l'imponente cattedrale (1594) su progetto di Ippolito Scalza e secondo i principi della Controriforma, della quale uno dei padri emeriti fu il poliziano cardinale Roberto Bellarmino.
Alla morte del cardinale Giovanni Ricci, il Granduca Ferdinando lasciò i Capitanati di Montepulciano e Pietrasanta al libero governo della Granduchessa Cristina di Lorena che vi rimasero fino alla sua morte, avvenuta nel 1636. La Granduchessa dette molto impulso alla costruzione della nuova Cattedrale, dove il Vescovo Antonio Cervini, nel 1680 celebrò per primo il Pontificale e fu consacrata nel 1712 dal Vescovo Francesco Maria Arrighi, che nel 1714 consacrò la Chiesa del Gesù. Nel 1700 il vescovo Cervini consacrò anche la Chiesa di Sant'Agnese e nel 1714 il vescovo Angelo Maria Vantini consacrò la Chiesa di Santa Maria delle Grazie. Nel XVIII secolo fiorì l'Accademia degli Intrigati, che, insieme all'attività letteraria, edificò nel 1793 un teatro, negli stanzoni del quattrocentesco Monte di Pietà, come aveva già fatto in precedenza in Via Collazzi ed in Palazzo Comunale.
La lunga stagione lorense segnò per Montepulciano l'inizio di una diffusa ripresa economica e sociale. La bonifica della Valdichiana favorì la ricolonizzazione agricola del fertile fondovalle; la conseguente riorganizzazione del sistema viario facilitò i contatti commerciali. Con l'Unità d'Italia, Montepulciano (che passò allora dalla provincia d'Arezzo a quella di Siena) s'impose come principale mercato agricolo dell'area, mentre le attività imprenditoriali slittarono verso il fondovalle, attratte dalla ferrovia (presente fin dal 1884) e dalla maggior facilità di collegamento con l'emergente nodo ferroviario di Chiusi. Il Bravìo delle Botti (trae le sue origini nel XIV secolo) è la sfida che si disputa ogni anno a Montepulciano tra le 8 Contrade di Montepulciano (Cagnano, Collazzi, Gracciano, Le Coste, Poggiolo, San Donato, Talosa, Voltaia), l'ultima domenica di agosto in onore del santo patrono, San Giovanni Decollato.
Il Bruscello Poliziano si ripete ogni anno, a partire dal 1939 nel mese di agosto, sul Sagrato della Cattedrale, in Piazza Grande. Sorta nel 1939 per iniziativa di cultori locali della tradizione del Bruscello, con lo scopo di divulgare anche in Montepulciano e nel territorio circostante l’attività di una Compagnia di Bruscellanti che cantavano le loro storie nelle campagne intorno alla città. Il primo impatto della Compagnia con un pubblico più numeroso ebbe luogo in un piccolo teatro cittadino nel lontano 1924, gli interpreti, tutti rigorosamente contadini ripresentarono con i loro nomi e cognomi, ma anche con i soprannomi con i quali erano conosciuti nelle campagne: Bruno del Bersaglio, Nello di Canapone, Gino di Tuto, Silvio di Casalvento, Fagiolino di Tarquino ed altri. Il Bruscello, è una forma di teatro popolare e contadino, tipicamente toscano, recitato e cantato da attori non professionisti ed è una rappresentazione a volte epico-drammatica, a volte farsesca di episodi della vita di tutti i giorni, creati da immaginazioni popolari o da fatti realmente accaduti; della storia o della letteratura. Il tema, che mescola canto e recita, varia di anno in anno, soggetti, testi e sceneggiatura si devono tutti alla creativa spontaneità dei bruscellanti, una compagnia che pratica questo genere per amor di tradizione e diletto.